【编者按】新冠疫苗研发如火如荼，然而也有专家泼了冷水，表示疫苗研发不一定能保证成功。
这是因为人们对新冠病毒尚知之甚少。抗体怎么起作用？疫苗诱导的抗体反应是否有持续的保护作用？我们到底需要什么模式的免疫反应？我们怎么知道一种疫苗会不会有效？这些疑问都还没有答案。
在德国华裔病毒学家、埃森大学医学院病毒研究所教授陆蒙吉看来，这些问题的解答都应该先行于疫苗研发。
他说，疫苗研发不应该只顾着赶时间，有些基本的问题需要解答。疫苗研发中应该去研究的重点是，这款疫苗应该刺激出来什么样的免疫反应才是最有效的。
陆蒙吉更看好 mRNA 疫苗的潜力，认为这种疫苗可以产生包括细胞免疫和抗体免疫在内的多种免疫反应，那么就可以兼顾研发速度和效率。
本文经 DeepTech 编辑孙滔采访整理而成。
图 | 陆蒙吉
对于人类而言，新冠病毒是一个全新的病毒。在过去，人们对冠状病毒有一些了解，但冠状病毒仍然是一个被人们忽视的病毒家族。虽然 SARS 和 MERS 期间科学家曾对冠状病毒发生过兴趣，然而全球真正坚持研究冠状病毒的人不是太多。
从 SARS 期间到现在的 17 年间，我们在冠状病毒的研究投入是很少的，那些投入主要集中在了艾滋病、病毒性肝炎以及疱疹病毒等领域。
新冠病毒出现以后，除了确认它是一种新型冠状病毒外，人们对其别的属性并不清楚。这也是造成我们前一段时间防控措施存在很多不确定性的主要原因。
还欠缺免疫基础研究和流行病调查研究
相对于其他病毒而言，我们对新冠病毒的生物学特征、感染过程、致病性，以及人体对它产生的免疫应答到今天仍然知之甚少。要对新冠病毒有深入了解的话，我们还要花很多时间。科研需要漫长的时间，要知道到今天我们对艾滋病病毒和乙肝病毒的免疫学特征了解仍然不够透彻，还没有找到如何通过刺激免疫来控制病毒的途径。
对于新冠病毒免疫学知识，现在还处于收集基本数据的阶段。我们怎么样才能做好新冠疫苗？首先我们就需要了解人体自身清除这个病毒的机理。
大部分人感染了新冠病毒以后属于轻症，也就是靠我们自身的免疫反应很容易控制病毒，其实这也是我们对抗病毒最佳的选择，因为任何人为诱导的免疫反应于人体而言不一定是最好的，而且有时候会有害（免疫增强的解释详见后文）。
我们一直在研究人体的免疫反应，研究人体是如何更好控制病毒的。我现在做乙肝病毒的免疫治疗就是同样的思路，就是要知道为什么有些病人把这个病毒控制得很好，有些人控制得不行，然后再用疫苗来刺激出相应的免疫反应。这是最佳的选择。
再比如说，我们一直做不出艾滋病疫苗，因为人体自身是控制不住艾滋病病毒的，那么也就没有成功的案例作为疫苗研发依据。在这个过程中，大家就尽力去寻找不发病的人来研究他的免疫反应与那些发病者的免疫反应有什么区别。我们花了很多的时间去试，是不是抗体问题以及是不是体细胞免疫的问题，到目前还没有摸索到一个真正能够走向成功的疫苗路径。
所以临床研究启动刻不容缓，我们要研究恢复期患者的情况。为什么有些人症状重？这个问题很重要，有人提出这是因为出现了有害的抗体。中国很多患者已经康复，但我们还能找到他身上过去的抗体反应模式的痕迹。这些研究将是决定疫苗成败的关键。
需要注意的是，一些恢复期患者体内检测不到抗体，所以我们并不知道能检测到的抗体到底能不能够对抗病毒。如果我们对新冠病毒的免疫机理没有足够了解的话，我们就不知道疫苗应该做成什么样子。
不要说我们过去有多少研发疫苗的经验，这些经验的用处是有限的，因为每种病毒引起的免疫反应很不相同。如果能够去遵循自然规律的话，我们对病毒的控制就会好一点。
其次是流行病调查研究。
各国都在加速研发疫苗，但疫苗安全性问题一定要格外重视。对于新冠病毒，我们有一个很大的优势，就是有很大的群体已经有了免疫了，这对于疫苗研发却是更大的挑战。比如 4 月 23 日的媒体报道称，纽约市有 21.2％的人群抗体阳性，显然其中有很多人是无症状感染者，也就是说这些无症状感染者的免疫反应太好了，病毒进来很快就控制住了。然而这个群体对疫苗的安全性要求很高，因为接种疫苗的都是健康人，尤其是年轻人群中的多数即使感染后也症状轻微，如果接种疫苗后出现较多不良反应则是得不偿失的。
对于高危人群，年龄在 60 岁或者 70 岁以上的人群中，他们可能会有糖尿病、高血压等基础病，首先他们的疫苗反应可能较差，抗体阳性率较低。比如乙肝疫苗，普通人接种是 90% 的抗体阳性率，高龄人群可能是 50% 到 70%，并且这个高危人群对不良反应会更加敏感。
这些对于新冠疫苗的研发挑战就很大。假如给所有人群接种的话，安全性就要求非常高，而如果只是给高危人群接种，免疫效率和安全性就都会要求很高。
所以说，我们大规模做流调就是要给疫苗的质量划定界限和标准，如果疫苗研发达不到那个标准的话，临床研究就是浪费钱。
mRNA 疫苗更有潜力
疫苗研发中应该去研究的重点是，这款疫苗应该刺激出来什么样的免疫反应才是最有效的。
在疫苗研发过程中只是检测抗体是有很大安全漏洞的，而目前很多的报道只是强调了疫苗的抗体检测。事实上人体控制病毒的第一时间不是靠抗体，而是靠细胞免疫。人体在发现新冠病毒后，免疫系统就会启动识别机制，第一步就是细胞免疫，T 细胞特异性识别并消灭被感染的细胞。抗体只是游离在细胞外，一般情况下它不会进入细胞，如果病毒从感染细胞内出来了，抗体可以把病毒抓住消灭掉，但是没有 T 细胞的话，感染细胞会不断地产生病毒。
现在世界上有众多项目在研发新冠疫苗，但最终只有质量好的疫苗才能存活下来。如果一开始的研究基础不扎实的话，它成功的概率会很低。目前即使做出疫苗产品也只是万里长征的第一步，但说不定方向是错的。
我不看好 DNA 疫苗。这类疫苗即便能研发成功，能不能被社会接受可能会是问题。因为这种疫苗可能产生人体内的 DNA 整合，这是我们过去在做治疗性疫苗时都一直顾虑的问题。比如说乙肝本来不致死，我们现在有很好的药物能够控制肝病进程，要是用 DNA 疫苗治疗的话，即使产生很好的免疫反应，但它可能会整合到我们的基因组里面去，产生后期风险。所以说全人类是否做好准备来接受这个风险，我觉得要打一个问号。
mRNA 疫苗不存在这个问题，但其主要难点是不稳定，所以做这个技术的难度就比较高。
除了研发速度快，mRNA 疫苗更大的优势是能产生多样性的免疫反应。mRNA 疫苗进入到细胞后表达产生病毒蛋白，这时候 T 细胞就能够识别并消灭这些产生病毒蛋白的细胞，那么这些 T 细胞受到了刺激就会扩增出一批这样的 T 细胞。此外，疫苗进入的细胞分泌的病毒蛋白还会引发 B 细胞识别，刺激产生抗体。这就产生了多种免疫反应。
打一个比方就是，抗体是子弹，会把游离的病毒一个个消灭，而 T 细胞免疫是导弹，会将病毒 “据点”（感染细胞）打掉。这两个都做到才能得到最好的免疫反应。
至于灭活疫苗，它主要是在细胞外诱导抗体反应，只有很弱的细胞免疫。如果疫苗仅仅是产生中和抗体，其滴度和在人体内的持续时间需要关注。目前这方面研究最终的结论还没有得出来。
所以要评价一款疫苗好不好的话，首先要看它能不能刺激多样性的免疫反应。
科学家很担心的是，新冠病毒的变异会不会让疫苗失效，这同样要求我们去研发可诱导多种免疫反应的疫苗。如果疫苗产生的免疫反应有多个层次，靶点有多个，而新冠病毒只是突变一个位点的话，它就很难绕过所有的免疫反应。
下结论为时尚早
哪些免疫反应是最好的以及哪些免疫反应是有效的，我们需要到人体里查看清楚，去检查恢复期患者对哪些病毒蛋白产生了 T 细胞免疫，对哪些病毒蛋白产生抗体免疫，抗体中哪些是有中和作用的。我们需要把这些梳理出来，再来看疫苗是不是能够刺激出这些相应的反应。
现在为了赶时间，大家好像把前面的基础研究忽略掉了，这个是不对的。有可能万里长征走到最后要用到人体上的时候就会发现，其中存在比较大的问题，整个的路就白走了。
减毒疫苗刺激的免疫反应相对来讲还是多样性的，接近真正的感染过程，所以其接种后的保护作用的持续性可能好一些。只是减毒疫苗对于高危人群或免疫缺陷人群就可能具有危险性，因为这些人的自身可能对减毒感染都控制不好。
灭活疫苗安全性要好一些，不过要考虑灭活疫苗有时候会造成免疫增强。如果中和的力量不足，抗体与侵入人体的病毒颗粒结合后不会使病毒失活，这时候巨噬细胞就把这个结合体吞进去而产生不良免疫反应。这是有先例的：2016 年，菲律宾儿童接种了一款登革热疫苗后，导致了约 600 名儿童的死亡。
灭活疫苗的细胞免疫能力弱，或许可以想办法加上一些细胞免疫的成分进去，来弥补这种缺失。
谁也无法保证疫苗研发成功。除了艾滋病疫苗，呼吸道合胞病毒是一种 RNA 病毒，是一个典型的呼吸道病毒，已经研究了 50 年还没有结果。
至于 mRNA 疫苗，有一个最大的不确定性，就是到现在为止还没有一款产品应用过。所以说这种疫苗是不是最好的，要尽可能去测试，目前下结论还为时过早。
未来 3~5 个月之内，我们应该可以看到一些初步的疫苗结果，看到其免疫应答的质量。我们希望临床免疫学研究能够及时推进，给出一些具体的信息，为全球疫苗研发导向。
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