作者：庞文跃
中国医科大学附属盛京医院
近期，来自武汉大学人民医院的一线医生发表的一项研究表明，在新冠肺炎患者中出现的心肌损伤，更可能是新冠病毒对整个机体影响的后果，而不是其对心肌的直接损伤。
“COVID-19患者除了典型呼吸系统表现，也有一定比例的患者出现了心脏受累的临床表现，主要表现为心肌损伤。”就此问题，《医师报》邀请曾在武汉一线奋战的中国医科大学附属盛京医院庞文跃教授进行解读。庞文跃教授于2020年02月12日援助武汉大学人民医院东院，负责重症病区的临床工作，他结合个人经验及文献，就COVID-19心肌损伤做一简单论述。
一、定义
2018年，欧洲心脏病学会(ESC)、美国心脏病学会(ACC)、美国心脏协会(AHA)和世界心脏联盟(WHF)共同起草的第四版心肌梗死通用定义中明确指出，至少有一项肌钙蛋白（cTn）升高超过正常值上限第99百分位数即可诊断心肌损伤。因此，COVID-19相关心肌损伤就应该定义为，确诊COVID-19患者的心肌损伤标志物肌钙蛋白（cTnI/cTnT）超过第 99 百分位上限（URL）。
二、机制与原因
1. 氧的供需失衡所致的损伤：低氧血症应为心肌损伤的主要原因。COVID-19主要损伤肺功能是不争的事实，由此导致的呼吸功能不全是低氧血症的主要原因。原有的COPD可加剧低氧血症的严重程度。此外，持续高流量、高浓度的吸氧对心肌的损害也值得关注。
2. 直接损伤：病毒侵蚀心肌细胞及其他组织细胞并在细胞内复制，引起心肌变性、坏死和功能失常；细胞裂解释放出的病毒继续感染其他心肌细胞及组织，同时释放出细胞因子造成损害。目前尚无冠状病毒直接损伤心肌的确切证据。
3. 免疫损伤及细胞因子风暴：由于病毒侵蚀，肺部组织受损而释放了细胞因子，一方面导致炎症水肿，另一方面使趋化炎症细胞如单核巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞在间质中浸润，从而引起细胞毒性反应、抗原抗体反应，并对心肌造成损害。机体对病毒产生了细胞免疫反应和体液免疫反应， 浸润的炎症细胞和组织细胞瀑布式释放出大量细胞因子和炎症介质如白细胞介素（IL）-1/6、内皮粘附分子、肿瘤坏死因子等，导致心肌及全身器官组织损伤；此外，细胞因子激活白细胞和血小板形成复合物，生成血栓，导致血管内凝血，促进白细胞移行至组织。
4. 心脏原因：原有冠心病、心力衰竭、心肌病、快速心律失常（心房颤动常见）病情加重，导致心肌损伤。COVID-19相关的心脏骤停、室速、室颤、低血压、心源性休克及除颤等心脏复苏（气管插管相关的心脏复苏并不少见）同样也损伤心肌。
5．全身性疾病：脓毒症、感染性休克、肾功能损伤、电解质紊乱、酸碱失衡、渗透压增高。
6. 有报道显示，患者体内炎症活性增加、血小板活化、血栓素合成增加、纤维蛋白溶解功能受损会加重心肌损伤。
7. 高血压及糖尿病患者中冠心病、心功能不全、肾功能不全、房颤比例高。因此，患有COVID-19后 ，心肌损伤发生率高。
三、相关文献综述
1月24日，Huang等[3]报告的武汉金银滩等多家医院最早确诊的41例新冠肺炎患者中，有5例（12%）诊断急性心肌损伤，表现为高敏肌钙蛋白I（hs-cTnI）水平升高（正常值28 pg/mL）。
另一项138例早期因新冠肺炎住院患者研究中，有16.7%的患者发生心律失常，7.2%的患者伴有急性心肌损伤 。
一项7万余例COVID-19的流行病学研究显示，患者合并高血压、糖尿病、心血管疾病、和呼吸道疾病的比例分别为12.8%、5.3%、4.2%和2.4%。研究人群重症比例13.8%，危重症比例占4.7%。总体粗死亡率2.3%。未合并并发疾病的死亡率为0.9%，合并心血管疾病患者死亡率高达10.5%，合并糖尿病为7.3%，合并COPD患者为6.3%，合并癌症为5.6%。提示原有心脏疾病患者死亡率远高于整体人群死亡率。研究者认为COVID-19患者多数症状较轻，总体粗死亡率低，合并基础疾病者死亡率明显增加。
发表于Lancet的一项191例患者的分析，死亡组（54例）有48%合并高血压、31%合并糖尿病、24%合并冠心病、7%合并COPD。而生存组（137例）依次为23%、14%、1%和1%。但这项研究总体死亡率28.3%，应为早期重症病例，不能代表整体COVID-19的真实情况。该研究提示心肌损伤发生率在存活组为1%、死亡组为46%。心衰发生率在存活组为12%、死亡组为52%，感染性休克存活组为0%、死亡组为70%。其中心肌损伤定义为高敏TnI超过正常值（28ng/dl）上限，平均水平为4.1ng/ml，死亡组为22.2 ng/ml，存活组为3.0ng/dl。与笔者观察到的60多例临床死亡病例大体一致。入院时，TnI很少有超过20ng/dl。我所观察院正常值为0.04ng/dl。
金银潭医院188例分析显示，入院时TnI升高患者的比例为11.2%， 正常值为28ng/dl。以TnI6.12为界，高TnI组62例死亡率50%，低TnI组126例死亡率10%，提示入院高水平TnI为预测死亡因素之一。但以正常值以下的6.12为分界值，不知有何理由、有何价值。
钟南山院士发表于NEMJ的1099例回顾研究，其中有CK（非心脏特异性指标）化验值的患者675例，其中19%患者CK升高，出现终点事件（需入ICU、机械通气或死亡）组，有26.1%CK升高，无终点事件组有12.8%CK升高。笔者认为CK评价心肌损伤的特异性和敏感性差，不能作为准确评价心肌损伤的指标。
3月25日，国际著名心脏病期刊《心脏病学纪要》在线发表武汉大学人民医院心血管内科教授黄从新团队研究的最新文章《新冠肺炎住院患者心肌损伤与死亡的关系》。研究结果显示，COVID-19住院患者心肌损伤发生率为19.7%。心肌损伤的出现预示着院内死亡增加3到4倍。该团队发现，心血管疾病既是COVID-19患者的重要合并症，也是常见并发症，对患者的治疗与预后有较大影响。他们连续入选了2020年1月20日至2月10日在武汉大学人民医院住院治疗，检测了心肌酶谱的416例COVID-19患者，分析了心脏指标与预后的关系，发现心肌损伤比例达19.7%。他们指出，此类患者多为高龄，常伴多种慢性疾病，病情进展较快，呼吸窘迫综合征、急性肾损伤以及凝血异常比例显著高于非心肌损伤患者。通过生存分析和多因素回归模型，该团队发现合并心肌损伤的患者院内死亡率高达51.2%，而非心肌损伤患者死亡率只有4.5%；心肌损伤的出现可能预示着COVID-19患者院内死亡风险增加3-4倍。他们指出，此项研究结果为COVID-19患者的临床预后评估提供了重要证据，提示在COVID-19救治过程中应积极评估心脏状态，关注心肌损伤患者，对合并症的出现采取早期干预措施。
在《JAMA Cardiology》的最新论文中，德州大学休斯顿医学中心（UT Health）心脏病学助教Mohammad Madjid整理以往对冠状病毒的基础认知，并规整了SARS、MARS及这次的情况来分析COVID-19对心血管疾病的影响。结果显示，不论原本有没有心血管疾病，COVID-19都可能造成患者的心血管受损，对原本就有相关疾病的患者来说，患COVID-19的风险增加。
根据美国心脏病学会（ACC）的临床公告来看，COVID-19的整体死亡率约为2.3%，但合并基础疾病的患者的死亡率明显较高，其中心血管疾病患者的致死率高达10.5%。患有冠状动脉疾病、高血压的65岁以上群体更容易染上COVID-19，并且会呈现更严重的症状，需要重症监护。也就是说，这些患者的风险是双重的；他们不仅更容易感染新冠病毒，感染之后引发心血管疾病的可能性更大，因此也更可能死于COVID-19。
《JAMA Cardiology》发表的中国团队进行的另一项新研究也印证了Madjid的结论。该项研究中，团队于武汉医院检查了187名患者，发现其中有约28%患者出现心肌损伤，其中又以潜在心血管疾病患者更容易出现相关问题。就像在流感期间，比起死于流感引发肺炎的患者，有更多患者往往是因心脏问题。
四、笔者观点
1、危重症和死亡患者，心肌损伤比例高。这类患者已合并有心血管疾病的比例高。合并心血管疾病危险因素高血压、糖尿病的比例多，这增加COVID-19期间冠心病、心力衰竭、肾功能不全的发生，导致心肌损伤发生率高。美国纽约州在COVID-19患者中已报道有19例ST抬高的心肌梗塞患者。此外危重患者有更严重的低氧血症、更重的免疫反应和炎症风暴、更重的水、电解质紊乱、更多的酸碱失衡，均是导致心肌损伤的原因。
2、心肌损伤标记物TnI或TnT水平高是预测患者死亡的因素之一。心肌损伤与疾病严重程度互为因果，可以解释心肌损伤对死亡的预测作用。
3、目前证据无法说明心肌损伤为病毒直接侵犯心肌组织所致。尽管不能除外新型冠状病毒对心肌的直接损害，但目前缺乏明确的证据，包括尸体解剖的证据。
4．心肌损伤不是COVID-19死亡的主因。死亡患者中cTnI的升高很少有超过20ng/dl，不足以致死。患者查看到的60余份死亡病例发现有几个特点，即难以纠正的低氧血症、难以纠正的酸中毒、难以纠正的高渗状态、容易被忽略的电解质紊乱、容易被忽略的高凝状态、气管插管时的心脏骤停和致命性快速心律失常。笔者认为死亡的主因为ARDS，及原有慢性疾病的加重。此外，水电失衡、酸碱失衡也是死亡原因之一。严重的缓慢或快速致命性心律失常能否及时识别与处理也影响到死亡。不可忽视的还有高凝状态导致的栓塞疾病。北京协和医院张舒杨团队报道了COVID-19患者存在的高凝状态。笔者所在病区发现2例急性肺栓塞患者。
5. 气管插管问题的思考。平时麻醉科和ICU完成的气管插管患者多数心功能状态良好，不易出现心脏骤停和致命性快速心率失常。COVID-19患者出现比率则较平时要高，因此，气管插管时心脏复苏的能力对降低死亡率很重要。
6. 避免医疗崩溃，快速集结医疗资源、多学科专业的匹配对降低死亡率至关重要。
7．暴发心肌炎或“心碎综合征”是否存在的问题。即使有，也不是COVID-19患者的主要问题。笔者听说过1例可疑心碎综合征的病例，但未见报道。另有病理学家在会对回答尸体解剖所见时认为部分死亡病例的确表现出了高度符合暴发性心肌炎的临床特征，但其提供的证据为“死者心肌损伤标志物极度升高，心功能短时间内急剧恶化，以临床猝死为主要表现，而呼吸衰竭是无法解释这一临床现象的。对于这类患者，我们高度怀疑是爆发性心肌炎。”笔者不认同这样的证据。
以上仅为笔者的私人观点，缺乏系统的科学证据，仅供参考。
编辑：昕亚
审核：黄晶
