在RE的“达标治疗”实践中，黏膜愈合是关键治疗目标。
近年来，“达标治疗”（treat to target）的理念已经逐渐应用于反流性食管炎（RE）。所谓达标治疗，是指根据疾病特点及患者需求，预先设定严格的治疗目标，诊治过程中密切监测目标是否实现，及时调整治疗方案直到治疗达标，以求实现疾病长期管理，降低并发症，改变自然病程。
在RE的“达标治疗”实践中，黏膜愈合是关键治疗目标。全面持久的抑酸是实现黏膜愈合的主要策略。那么，当前常用的临床抑酸药物、治疗方案，能高效、全面地满足“黏膜愈合达标”的需求吗？
01.RE达标治疗：关键在黏膜愈合
RE的达标治疗，倡导追求“黏膜愈合，症状缓解”的目标。其中，黏膜愈合更具有临床意义。因为不少研究表明，大量RE患者实际上不存在典型的反流、烧心等症状；而且即使缓解、控制了临床症状，黏膜愈合很可能仍然没能实现[1,2]。
更重要的是，如果黏膜愈合未实现，不仅会影响患者的生活质量，而且随着糜烂病灶的病情反复、加重，可能导致RE进展为溃疡出血、癌前病变barrett食管、甚至显著增加罹患食管癌等的风险[3-6]。
02.24h胃内pH>4 HTR是RE黏膜愈合率的预测因素
一项发表在《Gut》上，纳入了422个胃食管反流病患者的研究表明：增加的酸暴露（直立位）是食管炎严重程度增加的唯一的独立相关因素[7]。这一结论，与Johnson和Demeester早在1974年就在《一种定量测评胃食管反流的方法：24小时远端食管pH监测》一文中指出的：“pH为4，是区分食管反流病严重程度的阈值”这一观点，是相似的[8]。这些结论主要归因于，胃蛋白酶这一RE患者食管黏膜受损的重要影响因素，其活性在pH大于4环境下，可以明显降低[9](Fig.1)：
Fig.1：胃液pH＞4时，胃蛋白酶最大活性显著降低
与这些认识相一致的，24h胃内pH> 4的时间所占比例（HTR），作为一个更加具体的、重要的、量化的指标，已经被学术界广泛认可并用于RE相关研究，且已经被证明，与RE患者症状控制情况和黏膜愈合情况显著相关：
一项双盲、多中心、4周研究，共169例内镜证实的LA C级或D级RE患者随机接受口服艾司奥美拉唑10或40 mg治疗，每日1次，持续4周。研究主要目标是评估胃内pH值控制与中重度RE愈合率之间的关系：第5天进行24小时pH监测、第4周内镜评估RE的愈合情况。结果[10]显示(Fig.2)：RE愈合患者胃内pH＞4 HTR显著长于未愈合患者；且第5天的胃内pH＞4 HTR与GERD症状控制的斯皮尔曼等级相关性分析，显示pH＞4 HTR越大，患者症状严重程度评分越低。
Fig.2：RE愈合患者胃内pH＞4 HTR 显著长于未愈合者
另一项研究[11]通过建模发现，24h胃内pH> 4 HTR≥90%4周后或24h pH> 4 HTR≥75%8周后，患者的黏膜愈合率预计可以达100%。
此外，有研究[12]分析了接受抗酸药和抑酸药物治疗（包括组胺受体拮抗剂和质子泵抑制剂）的RE患者的pH＞4 HTR与患者8周黏膜愈合情况，发现RE黏膜愈合率与24h胃内pH＞4 HTR呈线性正相关(Fig.3)。
因此，RE的黏膜愈合，关键在抑酸；抑酸的关键，在于提高pH＞4 HTR。无疑，pH＞4 HTR，成为了评价药物的抑酸效果从而促进黏膜愈合的能力的一个重要指标。
03.当前RE治疗药物的“黏膜愈合”效果如何？
临床实践中，PPI被推荐为RE患者的一线治疗用药，但抑酸不足和黏膜愈合率较低仍是当前PPI面临的困境。
研究分析了传统抗酸药和包括PPI在内的抑酸药物的pH＞4 HTR与患者8周黏膜愈合情况[12]，发现RE黏膜愈合率与24h胃内pH＞4 HTR呈正相关关系；同时研究者也总结出：PPIs抑酸作用显著强于抗酸药和H2RAs，24-h胃内pH＞4 HTR可达16-18小时(Fig.3)。
Fig.3：不同种类的抗酸/抑酸药物的pH＞4 HTR 与患者8周黏膜愈合率的关系
遗憾的是，虽然PPI相对抑酸持久，有少数研究表明其pH＞4 HTR可能大于75%（Fig.3），但大多数研究结果显示[13-16]，PPIs治疗的RE患者，pH>4 HTR未能达到75%（Fig.4）：
Fig.4：许多研究表明，各种代表性PPI的pH>4 HTR，未能达到75%
与之对应的是PPI的黏膜愈合率相对较低。临床研究中（Fig.5），RE患者接受PPI治疗8周的黏膜愈合率很难达到90%[17]（这一部分黏膜未愈合的人，被认为是对PPI治疗有抵抗）。
Fig.5：大量大规模多中心研究表明RE患者接受规范的PPIs治疗8周后的，黏膜愈合率很少能达到90%
04.P-CAB：强效抑酸与黏膜愈合 “两手都要抓”
一种全新机制的抑酸药物——伏诺拉生应运而生，属于钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），以K+竞争性、可逆性的方式与磷酸化E2型H+/K+-ATP酶以氢键和离子健结合，从而阻滞K+与H+交换，迅速抑制质子泵，达到抑酸效果。
伏诺拉生中位全天胃内pH>4 HTR达95%
伏诺拉生可以结合静息和激活状态的H+/K+-ATP酶（PPI仅能抑制激活的质子泵）、酸稳定性高、半衰期长而且靶组织（胃内）富集度大，从而展现出比PPI更强的抑酸能力[18,19]研究表明，与艾司奥美拉唑相比，伏诺拉生20mg QD中位全天胃内pH>4 HTR可达到95%（Fig.6）。
Fig.6：与艾司奥美拉唑相比，伏诺拉生20mg QD具有显著增强的抑酸能力
伏诺拉生4周黏膜愈合率与兰索拉唑8周相当
从促进黏膜愈合的实际效果来看，P-CAB也同样表现得非常出色。一项为期8周的随机、双盲、多中心、平行对照研究[19]，旨在验证在内镜证实的RE患者中，伏诺拉生20mg非劣效于兰索拉唑30mg。结果表明，伏诺拉生4周黏膜愈合率与兰索拉唑8周相当（Fig.7）。而且事后分析结果显示病情较重的（LA C/D级）RE患者中，伏诺拉生治疗2/4/8周黏膜愈合率均显著高于兰索拉唑。
Fig.7：伏诺拉生4周黏膜愈合率与兰索拉唑8周相当
05. 总结
RE的治疗目标是黏膜愈合和症状缓解，且黏膜愈合具有更重要的临床意义。此外，RE达标治疗的关键是抑酸达标，pH＞4 HTR至少达75%是黏膜愈合率良好的预测因素。P-CAB伏诺拉生pH＞4 HTR可达90%以上，从而强效抑酸，4周即可实现黏膜愈合达标，能够弥补当前RE尚未满足的临床需求，提高患者的生活质量。
专家简介
王小众教授
福建医科大学附属协和医院副院长
国务院特殊津贴专家
福建省优秀人才
福建省医师协会副会长
中国医师协会消化系病分会常委
中华医学会老年医学分会消化学组副组长
福建省消化病学会名誉主任委员
福建省内科学会副主任委员
世界华人消化杂志共同主编
References：
1. Zou D.,He J.,Ma X. et al.,Epidemiology of symptom-defined gastroesophageal reflux disease and reflux esophagitis: the systematic investigation of gastrointestinal diseases in China (SILC). Scand J Gastroenterol 2011,46,133-141.
2. Cheung T.K.,Wong W.M.,Wong N.Y. et al.,Symptom resolution does not predict healing of erosive oesophagitis in Chinese. Digestion 2007,75,128-134.
3. Sakaguchi M.,Manabe N.,Ueki N. et al.,Factors associated with complicated erosive esophagitis: A Japanese multicenter,prospective,cross-sectional study. World J Gastroenterol 2017,23,318-327.
4. Gilani N.,Gerkin R.D.,Ramirez F.C.,Hakim S.,Randolph A.C.,Prevalence of Barrett's esophagus in patients with moderate to severe erosive esophagitis. World J Gastroenterol 2008,14,3518-3522.
5. Thrift A.P.,Barrett's Esophagus and Esophageal Adenocarcinoma: How Common Are They Really? Dig Dis Sci 2018,63,1988-1996.
6. Song E.M.,Jung H.K.,Jung J.M.,The association between reflux esophagitis and psychosocial stress. Dig Dis Sci 2013,58,471-477.
7. Koek G.H.,Sifrim D.,Lerut T.,Janssens J.,Tack J.,Multivariate analysis of the association of acid and duodeno-gastro-oesophageal reflux exposure with the presence of oesophagitis,the severity of oesophagitis and Barrett's oesophagus. Gut 2008,57,1056-1064.
8. Johnson L.F.,Demeester T.R.,Twenty-four-hour pH monitoring of the distal esophagus. A quantitative measure of gastroesophageal reflux. Am J Gastroenterol 1974,62,325-332.
9. Hunt R.H.,The relationship between the control of pH and healing and symptom relief in gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 1995,9 Suppl 1,3-7.
10. Katz P.O.,Ginsberg G.G.,Hoyle P.E.,Sostek M.B.,Monyak J.T.,Silberg D.G.,Relationship between intragastric acid control and healing status in the treatment of moderate to severe erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2007,25,617-628.
11. Jenkins H.,Sakurai Y.,Nishimura A. et al.,Randomised clinical trial: safety,tolerability,pharmacokinetics and pharmacodynamics of repeated doses of TAK-438 (vonoprazan),a novel potassium-competitive acid blocker,in healthy male subjects. Aliment Pharmacol Ther 2015,41,636-648.
12. Armstrong D.,Review article: gastric pH -- the most relevant predictor of benefit in reflux disease? Aliment Pharmacol Ther 2004,20 Suppl 5,19-26,38-39.
13. Hatlebakk J.G.,Review article: gastric acidity--comparison of esomeprazole with other proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2003,17 Suppl 1,10-15,16-17.
14. Warrington S.,Baisley K.,Boyce M.,Tejura B.,Morocutti A.,Miller N.,Effects of rabeprazole,20 mg,or esomeprazole,on 24-h intragastric pH and serum gastrin in healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther 2002,16,1301-1307.
15. Blum R.A.,Shi H.,Karol M.D.,Greski-Rose P.A.,Hunt R.H.,The comparative effects of lansoprazole,omeprazole,and ranitidine in suppressing gastric acid secretion. Clin Ther 1997,19,1013-1023.
16. Wilder-Smith C.H.,Rohss K.,Nilsson-Pieschl C.,Junghard O.,Nyman L.,Esomeprazole 40 mg provides improved intragastric acid control as compared with lansoprazole 30 mg and rabeprazole 20 mg in healthy volunteers. Digestion 2003,68,184-188.
17. Li M.J.,Li Q.,Sun M.,Liu L.Q.,Comparative effectiveness and acceptability of the FDA-licensed proton pump inhibitors for erosive esophagitis: A PRISMA-compliant network meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2017,96,e8120.
18. Kagami T.,Sahara S.,Ichikawa H. et al.,Potent acid inhibition by vonoprazan in comparison with esomeprazole,with reference to CYP2C19 genotype. Aliment Pharmacol Ther 2016,43,1048-1059.
19. Ashida K.,Hori T. et al.,Randomised clinical trial: vonoprazan,vs. lansoprazole for the healing of erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2016,240-251.
声明：本内容仅针对中国医疗卫生专业人士，旨在向且仅向医疗卫生专业人士提供科学信息，用于个人学习和参考之用。如果您不是医疗卫生专业人士，请勿参与或传播。
- End -
