在癌症治疗领域，转移性胃癌是块难啃的“硬骨头”。
不仅传统化疗效果不佳，而且因为肿瘤异质性程度高，靶向治疗的研究进展也很缓慢。
近些年，恶性肿瘤的治疗逐渐开启了免疫治疗时代。尤其有关免疫检查点抑制剂的研究，为晚期胃癌患者带来了新的希望。
但是，它同样存在整体效率低的问题，急需查明哪些人群能真正获益。而靶向治疗的研究一方面集中在经典靶点“HER2”上，另一方面科学家也从未停止探索其他潜在治疗靶点。
接下来，就让我们回顾 2019，看看转移性胃癌的最新治疗进展吧！
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强强联合，HER2 阳性治疗更上一层楼
“HER2”是一种原癌基因，中文称为“人表皮生长因子受体-2”。之前的研究已经发现，HER2 和许多癌症都有密切关联，而胃癌病人中也有不少属于 HER2 阳性患者。
在文章开头我们讲到，化疗、免疫治疗以及靶向治疗都无法彻底战胜转移性胃癌。
可是，我们若将这三者强强联合、合力出击，效果又会如何呢？
2019 年，美国临床肿瘤学会议上公布的一项研究就进行了如上尝试。针对 37 名从未接受过治疗的 HER2 阳性胃癌患者，不论其 PD-L1 状态如何，研究人员全部采用“帕博利珠（Pembro）+曲妥珠单抗（Trastuzumab）+XELOX 治疗”，其中有 22 例患者化疗前接受了一个周期的“帕博利珠＋曲妥珠单抗”诱导化疗。
结果显示，100% 患者在治疗后出现了肿瘤消退，客观缓解率达到 87%，另有 52% 的患者在“帕博利珠＋曲妥珠单抗”诱导后实现了靶病灶的缩小。
考虑到转移性胃癌治疗的高难度，这一成绩单着实出色。
在此基础上，全球多中心随机 III 期研究正在进行中，结果还没有公布。由于抗 HER2 与免疫检查点抑制剂联合存在协同机制，靶向、免疫、化疗的强强联合是 HER2 阳性胃癌的重要治疗策略之一。
但是话说回来，在这种治疗思路下应该如何管理化疗强度和周期，以及有无可能扩大受益人群？这一系列问题将是未来的研究重点。
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刷新纪录，新型 HER2 抗体正向一线推进
除了上述几种药物，还有一种针对 HER2 的单抗药物“Margetuximab”或许能应用于转移性胃癌治疗。通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用，这种药物能够提高对肿瘤细胞的杀伤力。
在 2019 的欧洲肿瘤内科会议上，研究人员更新了“Margetuximab 联合 Pembrolizumab”治疗方案的 II 期研究结果。据报道，一共有 92 例 HER2 阳性且曲妥珠单抗治疗失败的患者参与了试验。结果显示，在 HER2（IHC 3+）和 PD-L1 均呈阳性的转移性胃癌患者中，中位总生存期达到了 20.5 个月，客观缓解率达 48%，这一结果刷新了之前研究所得的生存数据纪录。因此，“Margetuximab + Pembrolizumab”的联合方案有望成为 HER2 及 PD-L1 双阳性人群的“免化疗”方案，也就是俗称的 chemo-free 方案。
目前，在 HER2 阳性胃癌的一线治疗中，医学研究者们还在探索 Margetuximab 联合化疗、或再联合 PD-1 单抗、PD-1-Lag3 双抗的疗效与安全性，相关研究已经进入了 2/3 期阶段。
我们相信，这类研究将会给一线治疗的药物布局和临床结局带来重大改观。
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精准点穴，探索潜在的治疗靶点
尽管在多组学手段的推动下，胃癌实现了从 DNA 到 RNA，再到蛋白质水平的分子分型，但是众多探索治疗靶点的研究仍然停留在实验室阶段，针对胃癌的精准靶向治疗发展仍然比较缓慢。
不仅如此，由于胃癌具有高度的时空异质性以及复杂的生物学行为特征，而且治疗靶点高度分散，靶向治疗临床研究的开展可谓难上加难。
因此，只有借助新型临床研究方法，才能有力探索胃癌其他潜在治疗靶点。
2019 年 7 月，韩国研究者发表了大型“伞式研究”的初步结果。该研究包含了 772 例晚期胃癌患者，使其接受高通量基因测序。其中，14.7% 的患者接受了标志物指导的治疗，并且主要针对以下 8 类状况：
1. RAS 突变/扩增；
2. MEK 标志高/低；
3. TP53 突变；
4. PIK3CA 突变/扩增；
5. MET 扩增；
6. MET 3＋IHC；
7. 全阴性；
8. TSC2 null/RICTOR 扩增。
研究结果显示：在这些患者中，MET 扩增的发生率为 3.5%，而在利用沃利替尼单药治疗的条件下，MET 扩增患者的客观缓解率为 50%，并且 MET 拷贝数较高的患者（组织 NGS 检测的 MET 基因拷贝>10）疗效更佳。
除此之外，该研究也使用了 Capivasertib/Paclitaxel 治疗 PIK3CA 突变患者。
在治疗有效的患者中，57.1% 的人伴有 E542k 突变，且 PIK3CA + E542K 突变患者的客观缓解率为 50%，高于那些不携带 E542K 突变的患者（客观缓解率 18.8%）。
总之，与传统二线治疗相比，针对特定靶点的精准治疗可以更好地改善胃癌患者的总生存率（6.9 个月 vs 9.8 个月）和无进展生存期（3.8 个月 vs 5.7 个月）。
而通过伞式研究促进特定人群的精准治疗，是胃癌靶向治疗领域未来的研究方向。
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