▎学术经纬/报道
焰火升空，烟花怦然绽放，照亮了黑夜，也照亮观众的眼眸。能够欣赏光在瞬息间的千百般变化，要感谢我们的视网膜。
视网膜上紧凑排列着近百种不同类型的神经细胞，它们连结成复杂的神经网络，飞速传递信号和整合信号，让大脑实时感知到眼睛所见的盛景。
图片来源：Yi-Rong Peng
在这些视网膜细胞中，有些成对存在的神经元，其中一个在光亮增强时有所反应，另一个在光亮减弱时有所反应，这样的设置对我们感知光的明暗变化至关重要。
如同照镜子一般看起来相同的一对细胞却有着相反的功能，在发育生物学家看来，是一个有趣而难解的谜题。就像有的人在成长时遇到一个“贵人”改变了人生道路，在细胞发育的道路上，什么基因会是决定细胞命运的关键？
权威学术期刊Neuron近期发表的一篇论文中，哈佛大学和约翰·霍普金斯大学的科学家们合作，采用新的技术策略，在一类成对存在的视网膜神经细胞中，找到了控制细胞命运之路的开关。
在这项研究中，第一作者彭懿蓉博士与其同事关注的神经细胞，外观也仿佛绽放的烟花，被神经科学家命名为“星爆（starburst）无长突细胞”（简称SAC）。
同款花型的焰火，升空后可能在不同的高度盛开；而这种SAC细胞也会随着视网膜的发育，从出生地迁移到细胞层的不同位置。不过，生命的安排要更加有序，细胞的位置、结构和功能环环相扣。一对SAC细胞迁移到相邻的细胞层，加入神经网络，分别响应增强的光照（ON型）和减弱的光照（OFF型）。然而，除了相对位置的不同，过去的方法几乎无法区分它们。因而自20世纪7年代发现SAC以来，它们一直被认为是一对同类型细胞。
小鼠视网膜中的ON和OFF型星爆无长突细胞（SAC）（图片来源：Yi-Rong Peng）
这支研究团队的主要负责人之一是知名神经科学家Joshua R. Sanes教授，他在视网膜细胞的研究上做出了大量突破性工作。就在今年早些时候，这支团队利用一种叫作高通量单细胞RNA测序（scRNA-seq）的技术，首次创建了灵长类动物视网膜细胞的型态分类图谱。学术经纬团队此前也和读者介绍过这项荣登《细胞》封面的工作。
那么，这种新技术还可以为成对细胞的差异提供更多的线索吗？此次研究给出了漂亮的答案。
为了找出ON型SAC和OFF型SAC的分子差异，彭懿蓉博士和同事们对不同发育时期的共2000多个SAC细胞进行scRNA-seq分析，并按照基因表达的差异把它们分成两组，并且确定，基因表达谱不同的两类就是相应的ON/OFF类型。
从胚胎期到出生后，SAC在视网膜中的发育变化示意图（图片来源：参考资料[1]）
如何从这些差异表达的基因中找到决定不同命运的关键基因呢？研究人员推断，转录因子调控其他基因的表达，可以控制细胞的发育程序，而如果在发育早期某个转录因子只存在于其中一组细胞，那么很可能是引导细胞走向最终命运的关键。于是，研究人员重点寻找符合这种条件的转录因子。
他们找到了第一个目标：Fezf1。在SAC前体细胞结束有丝分裂后的早期SAC细胞中，有一半细胞表达这个转录因子。而到发育后期，表达Fezf1的那一半迁移到相对靠近内缘的位置，成为ON型；相反，缺少Fezf1的那一半细胞，留在相对外缘的位置，成为OFF型。
Fezf1是决定SAC命运的关键（图片来源：参考资料[1]）
随后的一组实验确认，Fezf1正是控制SAC成为ON型还是OFF型的命运开关！当研究人员把它从ON型细胞中移除，这些细胞变成了OFF型；而把它放入OFF型细胞，那些细胞变成了ON型。“这种转变不单单是ON/OFF位置的变化，而且是ON/OFF基因表达谱的完全反转。”彭博士说。
那么，在转录因子Fezf1调控的各种基因中，是否存在下游基因专门负责使ON和OFF型细胞迁移到不同的位置？研究小组回到scRNA-seq的数据，进一步找到了另一个基因Rnd3。而它作为Fezf1控制下游程序的一部分，控制不同SAC的迁移。
Rnd3作为Fezf的下游控制SAC（图片来源：参考资料[1]）
综合这些结果，研究作者以视网膜的SAC为例，大海捞针式地梳理出一套基因程序，揭示了一对相似的细胞如何走向不同命运的过程。而在我们的体内，还有很多其他类型的神经元，研究者希望，这种方法同样可以有效地找出决定其他神经元结构和功能的关键“开关”，为理解生命的奇妙提供洞见。
题图来源：Pixabay
参考资料
[1] Yi-Rong Peng et al.,(2019) Binary Fate Choice between Closely Related Interneuronal Types Is Determined by a Fezf1-Dependent Postmitotic Transcriptional Switch. Neuron. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.11.002
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