有一些艾滋病毒感染者，在停止抗逆转录病毒疗法（ART）后，在治疗过程中可以维持数月甚至数年的病毒载量抑制（无病毒反弹）。通常将其描述为HIV功能治愈或无ART的HIV缓解。
这些人虽然很少见，但被称为治疗后控制者（PTC），HIV研究对他们的兴趣越来越大，因为他们对HIV治疗的反应非常出色。科学家们认为，研究这一人群并了解其控制艾滋病毒的能力背后的机制，可能有助于他们发现在更多的艾滋病毒携带者中引起对治疗产生类似反应的方法。
对这个问题的兴趣是由1999年的报告触发的，该报告在几次治疗中断后能够控制HIV而无抗病毒药，以及VISCONTI队列中有14个人在中断治疗后显示出对病毒的控制（在大多数情况下，病例，是在原发感染期间开始的）。
由于越来越需要全面了解治疗后的控制，今年早些时候，哈佛医学院的Jonathan Li博士及其同事发表了对PTC的最新发现的详尽综述，并围绕该领域的未解决问题进行了讨论。
什么是治疗后控制？
在终止抗逆转录病毒治疗的个体的研究中，治疗后控制的频率差异很大，这可能是由于研究人群的特征，研究设计和PTC定义的差异所致。
无论如何，该评价的作者都强调了达成共识后定义的艾滋病毒后治疗控制所面临的挑战。不同研究之间的定义不同，治疗后病毒学控制的持续时间从六个月到两年不等。此外，至少有两种方法可以衡量病毒学控制能力的丧失：
两次连续病毒载量超过50拷贝。
1-4次连续病毒载量高于400拷贝。
作者对CHAMP（抗逆转录病毒药物停药后的HIV控制）研究中使用的定义似乎充满信心。CHAMP是对十四项不同研究的汇总分析，根据以下定义确定了67个治疗后控制者：病毒载量低于400份，在至少或至少一个时期内多达三分之二或更多时间点的人ART中断后超过24周。
治疗后控制者的特征
在Li的评论中包括的研究中，被发现的PTC的中位年龄为27岁至46岁。毫无疑问，大多数是男性，这是由于在临床试验中女性招聘不足。但是，一些研究实际上表明，女性可能有更好的机会实现治疗后控制。
大多数发现来自欧洲和北美，因此有必要在世界其他地区进行后处理控制的研究。SPARTAC是一项国际临床试验，比较了初次感染时的治疗策略，该研究报告说，与非非洲人群相比，非洲受试者开始抗病毒治疗之前的病毒载量较低，抗病毒治疗中断后的病毒缓解时间更长。
大多数PTC是在早期HIV感染期间发起抗逆转录病毒疗法的个体。在CHAMP研究中，中断治疗后13％的早期治疗参与者符合PTC标准，而在慢性感染期间接受治疗的参与者中有4％达到了PTC标准。
病毒动力学也很重要。在CHAMP中，描述了三组不同的PTC：
持续抑制病毒载量。
在恢复控制之前（> 45％），早期病毒载量峰值> 1000份。
在恢复控制之前（> 33％），早期病毒载量峰值> 10000个拷贝。
至于CD4细胞计数，在治疗中断时，PTC的计数通常较高，范围为720至1429细胞/ mm3。
如上所述，抗病毒治疗中断后的病毒学控制时间是确定治疗后控制的关键。VISCONTI研究中的14种PTC在早期HIV感染期间开始ART，并在停止治疗后至少两年内将病毒抑制抑制在400拷贝/ ml以下，而非对照者的病毒反弹中位时间为三至四周。
重要的是要记住，治疗后控制并不总是持久的。因此，PTC需要定期进行临床监测。在CHAMP研究中，其包含24周（六个月）的病毒抑制关闭治疗的更广泛的标准，治疗后控制的中位持续时间略超过两年。然而，在一到五年的时间内，维持病毒学抑制作用的PTC比例分别为75％，55％，41％，30％和22％。
只有未来才能证明，通过增加HIV特异性免疫反应的实验干预措施是否可以提高这些比率
治疗后控制者不是自发控制者
相当长一段时间以来，已知一些艾滋病毒携带者无需服用抗病毒药就能自发维持较低的病毒载量。这些“自发控制者”（或“精英控制者”）首次暗示，其他人可能可以实现无药物的HIV缓解。
总体而言，尽管它们的病毒血症很低或无法检测到，但自发的控制基因带有可以复制的病毒，并且可以持续进行病毒复制和进化。在这些个体中，似乎具有细胞毒性CD8 T淋巴细胞（杀死被感染细胞的白细胞）的保护作用。
自发的控制折者似乎也受到某些等位基因的保护，例如HLA B * 27和HLA B * 57。HLA是位于细胞表面的分子，可使免疫系统将这些抗原识别为人体自身的抗原。它们是高度多态的，即具有几个不同的等位基因（基因变体），可以对适应性免疫系统进行微调。
在艾滋病毒控制水平和持久性方面，自发控制者与PTC之间存在相似之处。但是有证据表明，这两个群体是截然不同的：
PTC中的细胞毒性CD8 T淋巴细胞反应远比自发控制者弱。
PTC似乎不具备自发控制者那么多的HLA等位基因。
有症状的急性逆转录病毒综合征在PTC中很常见。
在进行抗逆转录病毒治疗之前，PTC的病毒载量与非控制者相似，但明显高于自发控制者。
在PTC中，尽早进行抗逆转录病毒治疗可增加达到治疗后控制的机会，这证明了抗逆转录病毒治疗的特殊作用。
这组作者说，治疗后的控制者“代表了没有经过一段时间的抗病毒治疗就无法获得HIV缓解的个体”。
机制和预测因子
PTC维持HIV缓解的机制仍不清楚。但是，已经确定了两个潜在因素。
受抑制的HIV储存库，特别是在长寿命细胞子集内，这可能有助于PTC保持HIV缓解的能力。
早期抗逆转录病毒疗法的启动减少了艾滋病毒库的大小，并因此保留了艾滋病毒特异性T细胞反应，广泛的CD4反应和体液免疫（基于针对外源抗原的抗体，充当触发特异性抗原的“标志”）抵御入侵的病原体，癌细胞等的防御机制）。
本文还回顾了三例婴儿免疫系统尚未完全发育的早期ART引发案例，以进一步说明其潜在影响。其中一个，一个在出生后61天开始抗病毒治疗的孩子在抗病毒治疗终止后一直保持病毒抑制近9年，同时仍显示出可检测到的HIV DNA，残留病毒血症，对HIV特异性抗体水平低和T细胞弱响应。尽管没有发现HLA B * 27和B * 57等位基因，但它们均与自发控制有关。
需要更好地了解PTC
尽管PTC可能越来越成为检验HIV感染功能治愈的模型，但有关它们的许多问题仍未得到解答。例如，尽早开始ART的最佳时机是什么？或者，换句话说，在急性艾滋病感染的哪个阶段（分为“ Fiebig阶段”的六个阶段）最好开始ART？
VISCONTI和CHAMP中的绝大多数PTC在Fiebig III-V阶段（产生HIV抗体后）启动了ART。在一项从第一阶段开始抗病毒治疗的小型研究中，未发现PTC，这意味着过早开始治疗可能不会诱导治疗后控制。同样，在上述三种儿科病例中，可以采用不同的抗病毒治疗起始时间（出生后30小时至三个月不等）来实现治疗后控制。
需要研究的问题的其他示例：
PTC似乎不通过与自发控制者相同的机制来介导HIV抑制。它们的具体机制是什么？
在PTC中，除了受艾滋病毒储存库的限制以外，如何解释艾滋病毒的控制？
感染细胞类型和其他因素分布的差异在多大程度上有助于维持病毒潜伏期的“更深”状态？
显然，有关治疗后控制的研究议程有望比现在更加繁忙。正如乔纳森·李（Jonathan Li）及其同事强烈建议的那样，实现其目标将大大有助于寻找可导致持续无ART缓解的治疗性干预措施。
本文出处
Etemad B,Esmaeilzadeh E & Li J. Learning From the Exceptions: HIV Remission in Post-treatment Controllers. Frontiers in Immunology,2019 (open access).
https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01749
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