▎药明康德/报道
最近一段时间里，多位艺人因长期抑郁而自杀的消息，再一次引发了人们对抑郁症的深度关注：在噩耗传来时，人们痛心之余也往往惊愕，原来在他们光鲜亮丽，甚至乐观幽默的外表下，内心不可承受之痛早已将他们吞噬。抑郁症，并不是简单的“不开心”。
全球有3.5亿人受到了抑郁症的困扰（图片来源：Pixabay）
让人不堪折磨，最终选择结束自己生命的抑郁症究竟是怎样的存在？人类是如何一点点掀开抑郁症这个“幽灵”的面纱，又与它进行了怎样的艰苦搏斗呢？在今天的这篇文章里，药明康德内容团队将与您一道回顾这段在黑暗中寻找光明的历史。
亟待正视的“大众病”
在当前这个快节奏的社会，抑郁症似乎已成为一种“大众病”，我们身边遭受不同程度抑郁情绪困扰的人也越来越多。根据世界卫生组织的统计，全球有高达3.5亿人正深受抑郁症困扰，光中国就有超过5400万人患有抑郁症。其中，长期的中度或重度抑郁症可能会为患者带来极大的影响，甚至引致自杀。同样是来自世界卫生组织的数据，全球每年有80万以上的人死于自杀，相当于每40秒就有一人选择结束生命。其中，抑郁症是重要诱因。
然而，当前普通百姓对于抑郁症的认识仍存在严重不足。例如有的人认为抑郁症就是“想不开”或“心眼小”，家人或朋友往往一味鼓励患者要战胜困难，甚至恨铁不成钢地进行批评；另外，有些病人自身认识也不够，把抑郁症当做一种压力之下临时产生的负面情绪，觉得自己调整一下就可以度过低谷；即便患者得到了及时的诊断，社会对精神疾患的广泛歧视也会给患者带来羞耻感，甚至让许多患者抗拒治疗和服药。种种错误的理解，也导致众多患者延误了最佳的干预辅导和治疗的时间。世界卫生组织关于抑郁症的条目里写到，“全球只有不足一半的患者（在一些国家中仅有不到10%的患者）接受有效治疗”。
“全球只有不足一半的患者（在一些国家中仅有不到10%的患者）接受有效治疗”（图片来源：Pixabay）
目前，许多精神病学会已对抑郁症有了足够清晰的定义。但我们需要认识到，这样的知识得来实属不易。从历史上看，人类对抑郁症的认识是一个漫长的过程，更是一步步“去妖魔化”的过程。相应的治疗，或者说“应对措施”，也往往跟特定时期人们对它的认识紧密相联。
“驱魔”的黑历史
对抑郁症最早的记述出现在三千多年前的美索不达米亚平原。在遥远的古代，人们很自然将它和其它精神疾病一样归结为“恶魔附体”，相应的“治疗”也由祭师之类的神职人员进行。但事实上，早期的做法充满了残忍和野蛮的意味：为了“驱魔”，祭司们往往需要对抑郁症患者进行殴打。从公元纪年到中世纪，再到文艺复兴时期，人们应对抑郁症病人的主流方法依然没有太多改变。在所谓的“精神病院”里，上镣铐，用水淹，用火烤，都是常规操作。为了“驱赶”寄宿在病人身体里的“恶魔”，人们相信这样的做法是有必要的。
图片来源：Robert Burton [Public domain]
随着时间推移，终于有更多医生开始重新思考抑郁症的原因。1621年，罗伯特·伯顿（Robert Burton）出版了一本名为《忧郁的剖析》（Anatomy of melancholy）的书，概述了导致抑郁的社会和心理原因。在这本书中，他提出贫困、恐惧和孤独与抑郁有关，而饮食、锻炼、旅行、泻药（清除体内毒素）、放血、草药和音乐有望为患者带来裨益。
但早期的思考，并没有改变患者的命运。在18-19世纪的“启蒙时代”，流行的做法是让患者坐在旋转的凳子上，希望让大脑内的一切“回到正确的位置”。到了19世纪晚期至20世纪初，医学的发展让患者有了手术这个选择。然而当时通过手术破坏大脑前部区域的“治疗方案”，虽然可以起到“镇定”的效果，但也有导致性情改变，甚至死亡等严重的问题。
在长期的探索和实践基础上，自20世纪初以来，许多研究人员们提出了不同的病理学解释。汇聚起来，也就成了现代医学对抑郁症的普遍认识：抑郁症是由遗传，生物，环境和心理因素共同引起的，风险因素包括抑郁症个人或家族史，重大生活变化，创伤或压力或某些身体疾病和药物。对抑郁症病因的深入了解，也终于让患者看到了药物治疗的曙光。
药物治疗的时代
上世纪中叶，抑郁症进入了药物治疗的新时代。在这个时代，人类推出了两大抗抑郁药物：异烟酰异丙肼和丙咪嗪。
图片来源：Fvasconcellos [Public domain]
有趣的是，异烟酰异丙肼最初来源于二战，是火箭燃料的合成物。后来人们发现，它具有很好的抗结核效果。然而由于副作用较大，它被禁止用于临床。但一些善于观察的医生们注意到，在使用这种药物后，很多病人出现了胃口变好，更愿意社交等现象。后续的研究也表明，它的确能改善人的情绪。1958年，精神病专家南森·克莱恩（Nathan S.Kline）在学术会议上发表了自己一年来的研究成果，宣称异烟酰异丙肼是“精神的充电器”。面对患者的急切需求，该药被一家结核药物研发机构作为抗抑郁药推入市场，又在1961年由于肝脏毒性而退市。而同属单胺氧化酶抑制剂的异唑肼、苯乙肼、强内心百乐明等药物毒性更小，之后也相继获批上市，改善抑郁症患者的病情。
图片来源：Harbin [Public domain]
另一种药物丙咪嗪则于1956年被德国医生罗兰·库恩（Ronald Kuhn）发现。在检测一个化合物的药理活性时，他注意到抑郁患者的精神状态得到了大幅改善。后续对40名抑郁症病人进行的试验，也取得了很好的效果。尽管当时的学界普遍认为抑郁症的病因在于内心的冲突，并没有真正能治愈抑郁症的药物，该药还是得到了少数专家的支持，并于1957年底首次投入瑞士市场。它也是第一个三环类抗抑郁药物。这类药物虽然成功让许多抑郁症患者获得缓解，但也往往伴随着严重的副作用。
异烟酰异丙肼和丙咪嗪的发现，虽然为患者带来了一定的缓解，却也带来了许多副作用。从目前的角度看，它们当然不是什么神药。但这些药物的问世，却开始促使人们在神经生物学水平上观察和研究抑郁症，为进一步深入了解抑郁症以及抗抑郁药物的研发起了重要作用。
不断壮大的抗抑郁药大家庭
异烟酰异丙肼和丙咪嗪问世的数十年后，抗抑郁药物阵容不断扩编。从机制上看，目前上市的药物所针对的基本都是单胺递质靶点。在脑内，单胺递质有着多种类型，目前研究较深入，且作为抑郁症主要治疗靶点的单胺递质为5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NA）。也有研究认为，这二者间平衡失调是抑郁症的重要原因。
基于单胺递质的药物，按照机制不同可分为单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、三环类（TCA）、选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）、选择性NA再摄取抑制剂（SNRI）、5-HT/NA双重再摄取抑制剂（SSRI/SNRI）、5-HT受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂（SARI）、非典型抗抑郁药物（NDRI）及其它。
其中SSRI 是最常见的种类之一，它以大脑中的血清素水平为靶点，对5-HT有高度选择性，副作用少，适用于各种类型抑郁症，在世界各国均被作为抗抑郁药的首选。SSRI类六个产品被我国精神医学界形象地称为 SSRI 类的“六朵金花”，它们分别是：1987年上市的氟西汀（fluoxetine）、1991年的舍曲林（sertraline）、1992年的帕罗西汀（paroxetine）、2000年获中国批准用于治疗强迫症和抑郁症的氟伏沙明（fluvoxamine maleate）、1998年上市的西酞普兰（citalopram）及2002年FDA获批的艾司西酞普兰（escitalopram）。这几个药物各自有相应的适用症状和人群，在起效时间、副作用方面也不尽相同，在实际应用时，往往还要考虑多种因素，包括安全性、耐受性及费用等。
非典型抗抑郁药物如安非他酮（bupropion）、沃替西汀（vortioxetine），以及度洛西汀（duloxetine）、文拉法辛（venlafaxine），是近三十年出现的新型抗抑郁药物，对于特定类型患者或采用其他抗抑郁药出现某些副作用的患者，医生有时会推荐此类药物。抑郁症患者可能需要尝试几种不同的抗抑郁药物，才能找到能改善症状且副作用可控的药物。
令人欣喜的是，这些药物的问世只是一个开端。最近，一些新型抗抑郁药物的推出，持续给全球的抑郁症患者带来了希望。今年3月，美国FDA批准了SAGE Therapeutics公司开发的Zulresso（brexanolone）上市，用于治疗产后抑郁症患者。要知道，Zulresso可是第一款针对产后抑郁症的获批疗法。
同一个月，FDA还批准了另一种抗抑郁症新药——Spravato（esketamine）。这是一种鼻喷雾剂，与口服抗抑郁药一起用于治疗已经尝试过其他抗抑郁药物但未从中受益的成人抑郁症（治疗抵抗性抑郁症）。它成为市场上第一种速效抑郁药物，也是30年以来第一款采用新作用机制治疗抑郁症的药物。这些新药的问世，向我们展示了人类攻克抑郁症的进步与决心！
后记
抑郁症的发病原因比我们目前所了解的要复杂得多，没有一种单一的治疗方法能给每个患者带来满意的结果。我们希望，随着科研人员对抑郁症发病机制的不断深入研究，以及相应疗法与药物的更新迭代，终有一天，我们能帮助所有抑郁症患者驱散笼罩在头顶的阴云，让阳光再次照进他们的内心。
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